201308041115治療多發性骨隨瘤之新藥

治療多發性骨髓瘤之新藥-Bortezomib 多發性骨髓瘤 (multiple myeloma) 為骨髓漿細胞 (plasma cell) 的惡性增生病變,長久以來為難以治癒的疾病。漿細胞為免疫系統的一部份,主要負責製造防禦病菌感染之各種免疫球蛋白,但增生的癌化漿細胞會傾向聚集在骨髓內,造成骨髓無法發揮正常造血、骨骼侵蝕及骨質流失,故骨髓瘤常伴隨貧血、免疫力下降、骨頭疼痛及容易骨折。當骨頭受損時,骨中的鈣質會釋放至血液中導致高血鈣症,產生噁心、疲倦、肌無力、便秘等不適症狀。當血液中單株免疫球蛋白增加時,會造成血液過度黏稠,患者可能會頭暈、視力模糊及黏膜出血;過多的免疫球蛋白亦可沉積於許多器官,特別是腎臟且會造成腎衰竭。多發性骨髓瘤至1840年代首度被詳盡的描述,1958年Blokhin等學者使用化學治療藥物melphalan,多發性骨髓瘤惡化才得以控制。Maas等人於1962年將類固醇應用於骨髓瘤之治療,Alexanian等學者於1969年指出合併melphalan及類固醇治療比單獨使用melphalan的病患存活期較長。雖然各種化學治療組合陸續被提出,但統合分析顯示未有較高的反應率且未提升整體存活率。1990年代由於分子生物學的蓬勃發展,治療藥物亦有新進展。Thalidomide雖曾經因致畸胎性而禁用,但因具抑制血管新生作用被用於多發性骨髓瘤的治療;lenalidomide為thalidomide的胺基取代衍生物,亦被用於治療多發性骨髓瘤。Bortezomib為全新的作用機轉藥物,近幾年已有許多用於多發性骨髓瘤治療之臨床試驗發表,截至目前為止,美國國家綜合癌症網絡 (National comprehensive cancer network) 已陸續加入以bortezomib為基礎的化學治療組合治療多發性骨髓瘤。 Bortezomib核准用於曾接受過至少一種治療方式且已經接受或不適宜接受骨髓移植的進展性多發性骨髓癌、或曾接受過至少一種治療方式的被套細胞淋巴瘤 (Mantle Cell Lymphoma) 病人。Bortezomib可藉由抑制蛋白酶體 (proteasome) 影響細胞內訊息傳遞使細胞生長受阻、透過影響IkB (inhibitor of NF-kB) 的生成使細胞凋亡或影響IkB (nuclear factor-kB) 而減少白細胞介素-6 (interleukin-6) 合成,抑制漿細胞增生。 Bortezomib經由靜脈注射給藥,投藥方式以每三週為一個療程,於每療程的第1、4、8及11天給藥,第12至21天共計10天的休息期;如果需要八個療程以上的延長治療,可採用每四週為一個療程,於每療程的第1、8、15及22天給藥,第23至35天共計13天的休息期。在連續投與bortezomib之下,若發生疲倦、腹瀉、嘔吐等嚴重度第三期非血液學毒性 (不包括神經病變),血小板減少症、嗜中性白血球減少症、貧血之第四期血液學毒性反應需立即停藥,俟不良反應改善後再以75%的原始劑量治療。 Bortezomib常見副作用為疲倦 (42%) 及虛弱 (12%);腸胃道副作用有噁心 (57%)、腹瀉 (57%)、便秘 (42%) 及嘔吐 (35%);血液學毒性最常見的為短暫性血小板減少症 (35%),可於療程的休息期恢復,故每次給藥前需監測血小板數值,當血小板數目低於25,000/μl時需停止治療;週邊神經病變 (36%) 症狀包括疼痛、感覺異常、灼熱感及麻木,常發生於腳部。約有6%患者出現低血壓反應,故有暈厥病史、正在服用降血壓藥物及脱水病患需謹慎使用;由於bortezomib為細胞毒性藥物,仍有可能發生腫瘤溶解症候群 (<1%),目前已知案例皆發生於第一次治療,於發生後一週內即可緩解,故發生腫瘤溶解症候群機率較高之患者可考慮使用allopurinol以預防高尿酸血症的發生。Bortezomib缺乏藥物交互作用資料,但併用肝臟酵素CYP3A4誘導劑 (如rifampicin) 或抑制劑 (如azole類抗生素、紅黴素等) 時,仍需留意療效或毒性反應,目前已有bortezomib引起肝毒性的案例報告,故輕微肝功能不佳者需嚴密監測肝指數,嚴重肝功能不良則不建議使用。Bortezomib經由腎臟排除之相關劑量調整資料尚未建立,腎功能不全病患需謹慎使用,若發生毒性反應就必需減量使用。 由於近十幾年來對多發性骨髓瘤致病機制之了解有突破性進展,帶動了更具效益的藥物開發,儘管新一代多發性骨髓瘤治療藥物已陸續被證實其療效,但目前各種化學治療組合使用之時機及順序尚無定論,待持續進行的臨床試驗來釐清。Bortezomib為第一個被核准用於臨床治療的蛋白酶體抑制劑,健保給付規定限用於經兩種化學治療藥物無效後之多發性骨髓癌病人。Bortezomib不論單獨或合併其它藥物使用已被證實反應率高、耐受性良好,大多副作用可預測及處理,可望改善長期以來多發性骨髓瘤之低治癒率及存活率,對於患者將是一大福音。 本電子報內容係由行政院退除役官兵輔導委員會台北榮民總醫院藥劑部團隊撰稿
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