202201171441HIF:缺氧誘導因子(Hypoxia-inducible factors,HIFs)是一種在細胞環境中的轉錄因子,因氧含量而產生不同反應的,主要是在氧氣減少或缺氧[1] 的情況下活化

缺氧誘導因子(Hypoxia-inducible factors,HIFs)是一種在細胞環境中的轉錄因子,因氧含量而產生不同反應的,主要是在氧氣減少或缺氧[1] 的情況下活化。

結構[編輯]

缺氧大部分需要氧氣呼吸的物種,都擁有保守序列HIF-1。其轉錄都有嚴格的調控機制。HIF-1是由一個α亞基和一個β亞基組成的異源蛋白二聚體,而β亞基是一種芳香烴受體核轉位子(ARNT) [2][3]。 HIF-1屬於鹼性螺旋-環-螺旋(bHLH)家族中的PER-ARNT-SIM(PAS)亞科。 α亞基和β亞基的結構類似,且都包含下列結構域[4][5][6]

缺氧誘導因子-1
PDB 1lm8 EBI.jpg
HIF-1a-pVHL-ElonginB-ElonginC 複合體 的結構之一。[7]
鑑定
標誌 HIF-1
Pfam PF11413
HIF-1α的C末端激活域
PDB 1l3e EBI.jpg
缺氧誘導因子-1,α亞基 的結構之一 .[8]
鑑定
標誌 HIF-1a_CTAD
Pfam PF08778
InterPro IPR014887
 SCOP 1l3e / SUPFAM

成員[編輯]

下列為人類的 HIF 家族:

成員基因蛋白
HIF-1α HIF1A 缺氧誘導因子-1,α亞基
HIF-1β HIF-1β 芳香烴受體核轉
HIF-2α EPAS1 內皮PAS域蛋白-1
HIF-2β ARNT2 芳基烴受體核轉-2
HIF-3α HIF3A 缺氧誘導因子-3,α亞基
HIF-3β ARNTL 芳基烴受體核轉-3

作用[編輯]

在細胞中,HIF信號級聯反應會受到缺氧狀態的影響。在缺氧狀態下,通常會讓細胞持續的細胞分化。然而,缺氧狀態促進了血管新生,對於胚胎中的血管系統與癌症腫瘤來說非常重要。 傷口處的缺氧狀態,也促進了角質細胞的移動與上皮組織的修護[9]

在普遍情況下,HIF是發育的重要關鍵。在哺乳動物中,若缺少了HIF-1的基因,將導致胎兒死亡。HIF-1已經被證實,對於軟骨細胞的存亡有重大的影響,他能使軟骨細胞適應在骨骼生長板的缺氧環境。缺氧誘導因子在人類的代謝調節[10]中,屬於一個核心角色。

機制[編輯]

HIF中α亞基上的脯氨酸殘會透過HIF脯氨醯羥化酶羥基化,而使其能被 VHL E3泛素連接酶辨識並泛素化,之後透過蛋白酶體[11]使其被快速降解。這只會發生在含氧量正常的條件。但在缺氧條件下,HIF脯氨醯羥化酶會被抑制,因為它利用氧作為輔助基質[12]

琥珀酸去氫酶複合物中,電子轉移的抑制是因為SDHBSDHD基因的突變,其會導致琥珀的積聚,進而抑制HIF脯氨醯羥化酶的活性,穩定HIF-1,α,這被稱為偽組織缺氧

HIF-1,當持續在缺氧條件下,正向調節多種基因以能再低含氧量的情況下生存。 HIF-1能調節的酵素包括糖解作用酶,使其能以不耗氧的方式合成三磷酸腺苷;還有血管內皮生長因子(VEGF),能促進血管新生。HIF-1的觸發,是藉由HIF-反應元件(HREs)結合到了啟動子上的NCGTG序列。


已有實驗證明,肌A激酶錨定蛋白(mAKAP)組成的E3泛素連接酶能作用於HIF-1,影響其穩定性與定位,使其移動至細胞核中。 當 mAKAP 耗盡或因其他因素干擾 mAKAP 定位在細胞核(心肌細胞)周圍區域時,會影響了HIF的穩定性,與其他和缺氧相關基因的轉錄活性。因此,將對氧氣敏感的信號物件「區域化」,可能影響缺氧時反應的進行。[13]

在過去,與缺氧環境下HIF的調控機制資訊相較而言,含氧量正常時透過NF-κB介入的HIF調控機制和功能訊,尚處於不明確的狀況。同樣的,HIF-1α亞基的穩定性,在非缺氧環境下,其運作機制也是未知的。但近期指出,NF-κB(NF-κB)是HIF-1α在正常含氧量下的直接調節因子。以小干擾RNA作用在NF-κB上發現到,其會影響HIF-1α mRNA 的表現程度,因此證實了NF-κB能HIF-1α的表現。最後,當進行腫瘤壞死因子-α(TNAα)治療時,NF-κB被大量誘導表現,HIF-1α表現程度也受到影響[14]。HIF-1和HIF-2具有不同的生理作用。HIF-2用於調節成人體內的紅血球生成素[15]

治療相關[編輯]

貧血[編輯]

最近,多種作用為選擇性的HIF脯氨醯羥化酶的抑制劑已經被開發了。[16] 其中最引人注目的包括FibroGen公司的化合物FG-2216和FG-4592[17][18],是兩個以口服方式治療[貧血]的藥物。[19]藉由抑制HIF脯氨醯羥化酶,使HIF-2α在腎的穩定性增加,這導致紅血球生成素的生產的[20]。這兩種藥物對II期臨床試驗已經成功了,但這些都在2007年5月暫停了,因為有試驗參發生暴發性肝炎死亡。不過,目前還不清楚肝炎死亡是否是由FG-2216所引起的。在2008年年初,因美國FDA的審查和批准,解除臨床試驗的暫停。 [21]

炎症和癌症[編輯]

在其它情況中,並接續上面的治療主題。最近的研究表明,在常氧狀態下誘導HIF表現,可能造成含有慢性炎性成分的疾病。且已經表明,慢性炎症是自我延續的,並且是因為微環境的異常,而導致轉錄因子被異常活化的結果。發生在細胞中,生長因子趨化因子細胞因子和活性氧平衡的改變,反過提供生長的需要,造成癌症發生與轉移。 最近發表的研究結果包含了許多病症,其中有NF-κB和HIF-1的失調,也有類風濕關節炎癌症。因此,了解NF-κB和HIF兩著之間的關係,將大大提高藥物開發的發展。[14]

HIF的活性涉及到了血管新生,也造成腫瘤的生長,所以HIF的抑制劑,如異硫氰酸苯乙酯(Phenethyl isothiocyanate)和吖啶黃正在接受抗癌作用的測試。[22][23][24][25]

神經內科[編輯]

研究指出,在老鼠身上使用HIF脯氨醯羥化酶抑制劑,增強海馬體記憶,也增加了紅血球生成素的表現。[26]

另請參閱[編輯]

參考文獻[編輯]

  1. ^ Smith TG, Robbins PA, Ratcliffe PJ. The human side of hypoxia-inducible factor. Br. J. Haematol. May 2008, 141 (3): 325–34. PMC 2408651可免費查閱. PMID 18410568. doi:10.1111/j.1365-2141.2008.07029.x.
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外部連結[編輯]

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