破解果蠅腦袋密碼 為老年痴呆症找解答 @ 分享的樂趣 :: 隨意窩 Xuite日誌
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    200704260147破解果蠅腦袋密碼 為老年痴呆症找解答
    破解果蠅腦袋密碼 為老年痴呆症找解答

    本篇文章摘自: 商業周刊第 1013 期
    作者:吳錦勳、王茜穎

    江安世所領軍的清大研究團隊,建構出果蠅「腦內嗅覺神經網路地圖」,有人預言,他將是台灣下一個諾貝爾獎得主。


    這是一個人類前所未見的世界。

    戴上3D眼鏡,螢幕上浮現出兩片對稱而美麗的蝴蝶蘭花瓣,它是比大頭針頭還小的果蠅腦袋,鏡頭推進,一顆三微米(萬分之三公分)大小的腦細胞發著螢光。這個次微米的世界,對過去科學家是一大謎團,現在竟像哈伯望遠鏡下發著彩光的星雲,活生生呈現眼前,彷彿伸手可及。

    站在螢幕前,即使已看過無數次,清華大學生物科技所所長江安世仍難掩興奮說:「天文學家是看極大,生命科學是看極小,極小也是宇宙。」

    過去有長達五年時間,他投入全部精神要為這個小宇宙,畫出宏偉的地圖。成果展現在眼前,這是全球第一個達到分子層次的腦神經網路基因表現3D影像虛擬實境系統,有了它,任何單一腦細胞神經的運作,都能纖毫畢現。

    今 年三月,江安世所領軍的清大研究團隊,利用這突破性的生物影像科技,以果蠅「腦內嗅覺神經網路地圖」研究登上國際頂尖學術期刊《細胞》(Cell),成為 第一篇獲得刊登的台灣本土研究。超前其他世界級團隊整整一年,論文一出,江安世分別收到了彼此是競爭對手的哈佛大學、史丹佛大學、維也納大學的合作邀約。

    人類很多疾病都和基因表達錯誤有關,有了這張地圖,便可以在任何時間,控制果蠅任一個基因,觀察基因表達路徑,藉以修補或消除,實驗出治療的藥物或方法。

    以 江安世探索的果蠅嗅覺為例,當空氣中的味道分子,被果蠅觸角葉細胞(第一層)接觸後,訊號就像電流一樣隨著這些網路傳到後方的嗅覺小球(第二層),再往上 投射到更深的腦部——蕈狀體(第三層),由這個嗅覺腦部運算中心判斷,最後由更高層神經決定要逃走還是靠近。二○○四年,美國哥倫比亞大學神經學教授李察 ‧亞塞爾(Richard Axel),以破解果蠅第一層的嗅覺神經網絡,獲得諾貝爾醫學獎。江安世進一步找出果蠅嗅覺信號第二到第三層的機制,發現神經元間的連結具有不同於第一層 型式的配對,信息也被重新轉譯、解碼。

    清大校長陳文村大膽預測:「江安世有可能為台灣拿下諾貝爾獎!」

    不認輸:拼裝車對上法拉利 克服資源、人才短缺困難

    走 進清大生科二館,不到一坪大的蟲房,幾百根試管養滿無數果蠅。這些瓶中果蠅,短短兩個月生命都密封在試管裡。牠們的基因都被「動了手腳」,有些得到老年痴 呆症、憂鬱症,或失眠,或不能控制的手舞足蹈,或因為某個基因傳導故障,變成拚命吃、肚子脹成好幾倍的暴食症果蠅……。

    這些小果蠅肩負著拯救人類的重責大任。透過操控牠們的基因,人類各種疑難雜症都反應在牠們身上。當今,全球人口老化嚴重,現在科學家已篩選出五十多個參與學習與記憶的腦神經基因,開發出治療記憶及認知失調的「聰明丸」,若測試成功,保守估計至少有四十億美元的商機。

    人 類各種違常行為到底由哪些神經細胞的基因控制,一直是世界各大腦實驗室絞盡腦汁要搶頭香的戰場。清大團隊現有經費只有四十萬美元,對比頭號勁敵、諾貝爾獎 得主眾多的霍華.休斯(Howard Hughes)醫學中心的五億美元,只是一千二百五十分之一;而對比另一個由微軟創辦人之一保羅.艾倫(Paul Allen)資助的艾倫腦科學研究中心(Allen Institute Atlas)的一億美元,也是人家的二百五十分之一。江安世搖頭感慨,「老實講,我們什麼都輸人家。資源、人才、經費通通輸人,好像一場賽車,人家是法拉 利,我們是到修車廠把零件組起來,拼成車子,一邊走還一邊掉零件,但還是拿到冠軍。」

    可以說,這是一場「1:1250」的戰爭。坐在清大研究室裡,頭髮開始變白的江安世有感而發,「以前擘畫的夢想,好像實現了一點。」十五年前,他拿到博士學位剛來清華教書,「粗胚的天花板、粗胚的地板,什麼都沒有。」他並不是一開始就清楚自己科學研究的使
    命,一九九七年他剛升等為正教授那幾年,更感到很空虛、茫然。

    那 時全球基因體計畫正在如火如荼進行,但江安世知道基因定序遲早一定會完成。「現在只是找到字母而已,下一步要知道這些字母怎麼拼出字,這些字又怎麼寫出一 篇文章,也就是要了解基因的表現在哪裡?」然而問題來了,如何觀察到基因的表現?清楚看到分子的路徑?細胞只有微米大小,裡面的DNA更只有奈米的大小, 過去實驗室採取的生物樣本,經過脫水、切片、染色、加熱等程序,等到要觀察時,早就變得「面目全非」。

    江安世發出狂想,「假如我發明一個東西,能讓生物的組織變透明,不傷害細胞,可以看到基因的表現,不是很神奇嗎?」

    為了讓樣本完好如新,江安世觀察到,很多生物都是透明的,水母、體蝨,甚至小螃蟹都是透明的,「我不曉得牠透明的機制是什麼,但牠提醒我一件事:生物組織是可以透明的。」

    不放棄:兩地奔走買儀器 畢生追求一種「看清楚」的價值

    他開始土法煉鋼,從文獻裡找到甘油或是毒劑開始試,「我的方法很笨,就是愚公移山,各種化學配方一個一個去測試。」每試過一個成分,就去查書,觀察它的分子結構,試過多少配方,他已經無法計算。甚至,還一度遠赴法國,尋找一種後來證實無用的成分。

    不管失敗多少次,都不能改變他的信念:生物組織是可以透明的。五年後,他終於調製出讓生物細胞組織完全透明的試劑||FocusClear TM,二○○二年拿下美國二十年專利。

    這個生物學家夢寐以求的試劑,也成為江安世手中最厲害的王牌,是他日後打入美國頂尖研究團隊的敲門金磚。

    江安世的野心,是要透視組織內細胞的各項結構,分子及離子的立體分布和瞬間變化。但電子顯微鏡看見的是平面的世界,為達成目的,他早就想引進台灣第一台共軛焦顯微鏡。

    他對於「看見」,有著近乎宗教的痴狂。共軛焦顯微鏡以光為解剖刀,雷射光從各個角度穿透樣本,並清除對焦不清的雜訊,江安世稱之為「數位解剖」。然而它一台價值一千萬元,卻害他挨罵:「這麼年輕的教授要那麼貴的儀器!」但,「我一定要拿到,」他告訴自己。

    他 先從國科會中小型儀器計畫,籌到四百萬;最後,他向廠商「強迫推銷」自己做他們台灣的業務代表,實驗室兼廠商的台灣展示場,有客人來,他來負責示範,幫廠 商賣。好不容易才換來第一台共軛焦顯微鏡。他讓生物組織透明後,又藉由共軛焦顯微鏡,將組織一片片用光掃描切片,再將照片重疊還原成3D圖像,「我還想突 破,把組織看得更深,提高解析度,走到光學的極限。」

    他畢生都在追求一種「看清楚」的價值。江安世說,「看清楚意味兩件事,一個是生物組織越看越清楚,一個是人生方向越看越清楚。」

    二○○一年,江安世受邀到名列世界影響力最大的十大研究學院榜首──冷泉港實驗室(Cold Spring Harbor)做研究。第二週,美國就發生九一一恐怖攻擊。實驗室整個空掉一半,他顯得無人聞問。

    不居功:研究者共同掛名 因為不搶鋒頭使得科學家爭相合作

    他到處走走看看,巧遇了一位正在做博士後研究的研究生,看到他處理的影像,畫質奇差,於是就用FocusClear TM協助這位研究生。「他一看,吃驚得不得了,怎麼這麼清楚」,兩週後,他們便在重要的期刊《Current Biology》合作發表了論文。

    意外的插曲,讓江安世聲名大譟,兩個月後,想跟他合作的人已經多到排不下實驗室,那一年,他貢獻自己的技術,一舉協助了十位研究人員發表八篇重要論文。

    江 安世謙和不居功的態度,深獲冷泉港神經生物實驗室主任塔里(Tim Tully)欣賞,他讚揚江安世是高度願意融入的合作夥伴(highly collaborated)。科學界競爭這麼強,大家算得很精,出一分力就要拿兩分好處回來。但江安世反其道而行,他在冷泉港時和三分之一的研究人員都有 合作。因為不搶別人鋒頭,其他科學家更樂於平等合作,共同掛名,他的聲名越傳越遠。

    他肯定的說:「資源少,國際合作沒有什麼策 略,就是make yourself valuable ,創造自己被需要的價值。」身為虔誠的基督徒,江安世深深了解,鹽要讓水變鹹,必須要完全解消,融入水裡。那篇刊上《細胞》的論文,江安世也特地將三位學 生及教授的名字,都排在他之前,共享榮耀。

    不圖利:放棄一流待遇 想在台灣土地上做有意義的事

    在江安世發表論文前,冷泉港實驗室就曾想把整個團隊挖過去。冷泉港研究部主管帶江安世到一家高級餐廳,提出空前優渥的條件:你們整個團隊三十個學生全都來,我給你們一整層樓,還有比台灣多五、六倍的薪水,甚至提供海邊別墅,一切都是一流大師的待遇。

    在 美國親身經歷了九一一事件,江安世看清人生的短暫,「一個高樓就在你面前倒下來」,他想:生命有限,能不能為台灣做有意義的事。「老實講,我掙扎很久,考 慮了好幾個月,但最後除非是做不下去,否則我一切都要在台灣做!」他發現,很多偉大工作在美國,雖然都同是由華人完成,「但在台灣完成和在美國完成,意義 完全不同。」

    江安世臉龐如沐在一種光芒裡,對他而言,站在台灣一樣可以創造世界第一,他想著,假如以後每年都有論文登上國際期刊,十年、二十年後,台灣將可打入諾貝爾獎競賽圈。

    這些話,像是對他自己說的。如果三年前,李察‧亞塞爾破解果蠅第一層嗅覺神經網絡,就獲得諾貝爾醫學獎;如今,江安世站在巨人肩上,往前推進二層、三層,不也可望得獎嗎?

    這麼問他時,江安世篤定微笑著,不否認,也不推辭。因為他的「拼裝車」剛打敗了「法拉利」,他的信心像被風鼓脹的船帆。

    人類六成疾病基因 果蠅裡都找得到

    「就在這如針尖大小的地方,有十萬個天使(指果蠅腦細胞)踏足其上,翩翩起舞。」神經遺傳學的開創者西摩爾.班澤(Seymour Benzer),如此讚嘆。果蠅,如此微小又迥異於人類的昆蟲,為什麼能解釋人類行為?甚至擁有開啟治療人類疾病的鑰匙?

    果蠅雖然只有十三萬顆基因,相較於人類的四十億顆基因,似乎簡單。但經由科學家基因定序發現,果蠅其中一半蛋白基因與哺乳動物具有序列同源性,而有超過六成的人類疾病基因,在果蠅中有直系同源物。

    已知在人類二百八十七種與遺傳相關的疾病基因中,有一百七十八種和果蠅是直系同源基因,如與帕金森氏症相關的tau和Parkin基因;與阿茲海默症相關的APP基因、Presenilin1與Presenilin2基因突變;抑癌基因p53、多發性內分泌腺瘤中的rnenin基因,以及長期尋找的胰島素基因、生長抑素、抗利尿激素、促甲狀腺激素等,這些都在果蠅基因組序列中找得到。

    未來阿茲海默症(俗稱老年痴呆症)、神經退化失調研究、帕金森氏症都可藉由果蠅找到可能的解答。其他人類行為如學習、記憶、求偶、攻擊行為、同性戀行為等,也在果蠅上有廣泛研究。


    江安世小檔案
    出生:民國46年
    學歷:美國羅格斯大學昆蟲學博士 、台灣大學植病研究所碩士 、中興大學昆蟲系學士
    經歷:清華大學生物科技所教授
    現職:清華大學生物科技所所長

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