201309220207BRCA1和BRCA2基因與致癌機轉

台灣每年有超過3,400個婦女得到乳癌。其中大約5-10%和乳癌遺傳有關。在某種程度的基因改變使得一些婦女更易乳癌和其他癌症影響,也可稱做基因改造或突變,在許多遺傳有關的乳癌及卵巢中發現這些遺傳的改造基因稱做BRCA1BRCA2(BREAST CANCER 1BREAST CANCER 2的簡稱)

BRCA1這個基因位於第十七號染色體上,而BRCA2這個基因則在第十三號染色體上BRCA11991年被發現,而後BRCA21995年發現,這兩個基因正常時被稱為照顧者基因(caretaker gene),它倆的功能簡單說是當偵測到DNA的破壞時,這2個基因製造出的蛋白質可參與DNA的修補。因此當這二個基因產生缺陷時,DNA的破壞就可能無法被完整修補,最終造成的結果即是產生乳癌或卵巢癌等癌症。

BRCA1BRCA2基因為抑癌基因的一種,若BRCA1BRCA2產生突變而失去壓抑產生的發生,則人體,尤其是乳癌則更容易發生。乳癌和/或卵巢癌與BRCA1BRCA2的關聯性是高於家族史、同時有乳癌和卵巢癌、一個或多個家人有兩個主要的癌症和中歐猶太人。然而,不是每個婦女在帶有BRCA1BRCA2的家族都會帶原到這些基因,也不是每ㄧ個癌症都跟這些遺傳基因有關聯性。

一、BRCA1BRCA2基因與致癌機轉

BRCA1BRCA21990年代在美國發現的。1990Hall等人研究早發與遺傳性乳癌家族,經由連鎖遺傳學定律(linkage analysis),發現染色體17q21與早發家族性乳癌有高度相關。其後1994Miki等人證染色體17q21上的BRCA1基因為造成乳癌(與卵巢癌)的基因。同年Wooster等人發現位於13q12 -13也與乳癌發生相關,因而找到BRCA2基因。BRCA124exon,轉譯而成的BRCA1蛋白質共有1863個胺基酸BRCA227exon,轉譯而成的BRCA2蛋白質共有3418個胺基酸(如下圖)

 

BRCA1BRCA2這兩個基因是屬於抑癌基因(tumor-suppressor gene),負責雙股DNA損壞的修復機轉。當細胞內雙股DNA損壞,細胞有兩個方式負責修補,第一個修復的方式稱為同源重組(homologous recombination),另一個是非同源染色體結合(non-Homologous end-joint),只有經由同源重組的方式來修復,雙股DNA才可以正確無誤的修復(如下圖)

 

BRCA1BRCA2所參與的雙股DNA修復機轉,即是同源重組,因此,若這兩個基因其中之一發生缺陷,則雙股DNA受到攻擊斷裂後,會無法正確修復當細胞內DNA壞損累積到一定程度,則細胞就會發生癌變。簡述其整個修復機轉,當細胞內雙股DNA損壞時,damage-response kinase ATM(ataxia–telangiectasia mutated)ATR(ataxia–telangiectasia and Rad3–related)就會被啟動,進而活化(磷酸化)BRCA1,使斷損的雙股DNA,進入同源重組的修復(homologous recombination repair),有許多蛋白質參與其中,主要為Fanconi’s pathway相關蛋白質,BRCA2就是13Fanconi’s pathway相關蛋白質中的FANCD1。若是在這個13Fanconi’s pathway相關的對偶基因發生缺陷,會造成骨髓的Fanconi氏貧血、先天性疾病、白血病與癌症,當然也包含乳癌。

所謂遺傳性BRCA1BRCA2帶因者,定義是來自父親或是母親的生殖細胞上(germline)帶有BRCA1或是BRCA2的基因突變,也就是說在一對染色體上,有其中一條染色體上的BRCA基因是有缺陷的(另一個是好的),當人體在生長過程中,因環境或是其他因素,另一條染色體上的BRCA1或是BRCA2 亦發生變異時,使BRCA1或是BRCA2的對偶基因完全喪失其功能,此時,容易發生乳癌(包括男性乳癌,BRCA2相關)、卵巢癌、胰臟癌與攝護腺癌等。因此,遺傳學家定義BRCA1BRCA2帶因者為顯性遺傳,癌發的機率亦隨著年紀上升而累積;帶有 BRCA突變者,其乳癌等的發生年紀較一般病人早(20-30歲即開始有乳癌風險),終其一生發生乳癌的機率約到達40-87%(70歲估計),卵巢癌的機率約到達16-60% (70歲估計)。這兩個基因中,BRCA1又比BRCA2對乳癌有較重要的影響;若分開計算,則BRCA1帶因者終其一生乳癌發生機率為65-80%,卵巢癌為37-62%BRCA2帶因者終其一生乳癌發生機率為45-85%,卵巢癌為11-23%

二、基因突變的判讀

傳統認知上,一個抑癌基因發生突變,其抑癌(tumor suppression)功能可能就喪失,因此造成癌症發生。但是,BRCA1BRCA2是相當大的蛋白質,某些情形下,若只是一個不影響功能的區域發生突變,則可能不影響其本身功能。在BRCA1BRCA2上,當一個基因檢測,發現有基因突變時,需要小心的判讀,有的是良性的基因變異(benign polymorphism),與致癌無關;有的是致病性的突變(deleterious mutation)。然而,在BRCA1BRCA2上,仍然有許多點突變位置,目前無法確定是良性或是致病性的基因變異,被歸類成未明確的變異(variants of uncertain significanceVUS)。舉例來說,當BRCA1發生C(C-terminus)BRCT domain的刪除缺損(deletion)時,則BRCA1功能缺失,為致病性的突變;又如BRCA1發生M1775R的點突變時,也是致病性的突變;但是BRCA1發生S1613G的點突變時,則是良性的基因變異,與致癌無關

三、BRCA1BRCA2基因突變如何影響癌症風險

如果婦女遺傳到突變的BRCA1BRCA2的基因,那他得到乳癌或卵巢癌的機會是大大的增加。而且比較常在更年期前得到乳癌,她的家族成員也有較高機會罹患乳癌,經常有許多親近的家屬有這些疾病。這些婦女得到大腸癌的機會也有可能增加。男性如果遺傳到BRCA1BRCA2基因也會增加乳癌或前列腺癌的風險(主要是遺傳到BRCA2)。在一些男性與女性如果遺傳到BRCA2 的基因,那他們得到淋巴癌、黑色素瘤、胰臟癌、膽囊癌、膽管癌和胃癌的風險也與此有關聯。

四、哪些人特別容易有BRCA1BRCA2突變

特殊基因遺傳在不同種族有其特定意義。例如:在西歐猶太人獨特的遺傳之中,研究員發現大約2.3%有遺傳到BRCA1BRCA2,這比率是一般人的5倍。在帶有BRCA1BRCA2基因人之中,三個特有的基因改變二個是在BRCA1一個在BRCA2。在西歐猶太人居民中更容易發現。其他種族的居民,例如挪威人、荷蘭人和冰島人,也有BRCA1BRCA2某種遺傳性基因高危險因子。

五、BRCA基因突變相關的乳癌型態

BRCA1突變相關的乳癌以三陰性乳癌為主(estrogen receptor(-)progesterone receptor (-)Her2 (-)),但是隨著病人年紀的增長,三陰性乳癌的比例逐漸降低,取而代之的是estrogen receptor(+)乳癌。而BRCA2突變以賀爾蒙接受體陽性乳癌為主 ,但是隨著病人年紀的增長,三陰性乳癌的比例卻是逐漸上升。科學家近幾年來,對於BRCA1與三陰性乳癌有高度的興趣。在2012年的Cancer discovery上發表,BRCA1相關的乳癌,時常合併有PTENP53的基因突變。而突變的順序,也造成不同的病理特徵。BRCA1的帶因者,PTEN基因的缺損突變時常是其乳癌發生的第一個事件,接下來才是BRCA1另一個對偶基因發生突變與P53的基因突變;這個基因突變的順序,也就是造成三陰性乳癌或是basal-like tumor的成因。少部分未經PTEN基因的缺損突變者,發生的是賀爾蒙接受體陽性之乳癌。

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在校實務專題生
(1).105-106年度專題生:保營系(四技三)-莫謹蓮、黃沛霖、梁靖薇。 (2).105-106年度專題生:保營系(四技四)-李晴宜、周仁豪。
歷年研究專題生
(1).104年度:保營系/游子萱、郭容辰(106年6月10日畢業)。 (2).103年度:醫技系/謝逸雯(104年6月19日畢業)。 (3).100年度:醫技系/王佩雰、蕭郁芳(101年6月9日畢業)。 (4).099年度:醫技系/張巧霖、蔡雨岑(100年6月10日畢業)。
歷年碩士班研究生
99年度: 醫技系楊淑君(100年6月10日畢業)。

輔英科技大學/助理教授/07-7811151轉5533

研發社群和工作坊
(1).104年度研發社群:天然物之開發與應用IV( FYU1500-104-53,教育部)。(2).104年度研發社群:抗氧化保健食品研發社群(YU1500-104-57,教育部)。(3).103年度研發社群:天然物之開發與應用III(FYU1500-103-43,教育部)。(4).102年度研發社群:天然物之開發與應用II(FYU1500-102-09,教育部)。(5).102年度教學社群:醫學倫理專業課程融入公民素養的課程設計工作坊。(6).101年度研發社群:生物醫學研發社群(FYU1500-101-12,教育部)。(7).101年度研發社群:天然物之開發與應用I(教育部,FYU1500-101-11)。
科技部計畫
98年度:糖解作用和缺氧相關分子應用於創新性大腸直腸癌診斷基因晶片之研發(NSC98-2320-B-242-003-)。
產學合作及其他計畫
(1).食材留樣自主檢驗計畫/主持人/(2016/4/1~2017/9/30)/肯度健康事業有限公司/36,000元。(2).105年度「雲嘉南跨區典範策略聯盟人才培育」食品分析與檢驗/FY104-RD-018/主持人/(2016/1/1~2016/11/30)/南台科技大學/教育部/80,000元。(3).以cDNA微陣列晶片分析木香烯內酯對分化PC12細胞抗氧化壓力相關基因之分子/FYU1300-105-13/主持人/(2016/04/01~2016/11/31)/輔英科技大學/55,000元。(4).大腸直腸癌細胞經由大蒜有機硫化合物dailly1 disulfide(DADS)誘導細胞凋亡之研究/主持人/(2015/04/01~2015/11/31)/輔英科技大學/60,000元。(5).大蒜有機硫化合物diallyl disulfide(DADS)對大腸直腸癌細胞抑制作用及細胞凋亡分子機制之研究/FYU1300-103-17/主持人/(2014/04/01~2014/11/31)/輔英科技大學/60,000元。(6).PPARγ2基因多態性與骨頭壞死病因之關聯性/PS-97008/主持人/(2008/10~2009/09)/屏東基督教醫院/240,000元。(7).診斷乳癌的新分子標幟之研發/PS-97005/主持人/(2008/10~2009/09)/屏東基督教醫院/220,000元。(8).牛蒡健康食品商品化、認證及臨床健康輔助性評估計畫/FHRC-001/協同主持人/(2008/03~2009/02)/東園生技製藥公司/5,500,000元。