201703250301Jakafi的效果及副作用 (增修版#5)

Jakafi的效果及副作用(增修版#5)

---無法用類固醇反制副作用!!

---血小板數目降低原來是因為舊型機器!!!

---用新機器血小板數目都在相當安全的十萬、十一萬左右

---Fenofibrate可能會可逆性地損害腎機能

 

Jakafi 之普通名(generic name)為Ruxolitinib。此藥是一種針對JAK1, JAK2的酵素抑制劑。此兩種酵素是由骨髓細胞產生,可以控制細胞內某些賀爾蒙、及生長素,轉而調整血球的製造及免疫力。真性多血症(polycythemia vera. PV)及骨髓纖維化(myelofibrosis, MF)時,這兩種酵素結構有變異,導致各種血球不斷的增生(MF時各種血球都減少);而Jakafi 可以抑制這種變異的酵素,控制病情。

 

不過它並不能治癒根本的病因,因此Jakafi只能在使用此藥時改善病情,如果停止用藥,病情就一星期內再惡化。藥的劑量也只需改善症狀就可,再多的劑量也無法使病因消除;而劑量高可能副作用會更加強。還有,此藥昂貴異常,每個月藥價美金一萬元以上。除非有醫藥保險及廠商的補助,一般人恐怕無能力服用。

 

我本人於2001年被診斷出有PV,血中運輸氧氣的紅血球(RBC,通常以血色素Hemoglobin=Hgb濃度表示)、吞噬細菌抵抗細菌感染的白血球(WBC)、負責凝固血液的血小板(Platelet=Plt),數目都異常地增加,可能會引起血流遲緩、血栓、中風。不過,每天服用可以抑制骨髓細胞增生的 hydroxyurea及防止血小板凝聚的aspirin就可控制疾病;又沒有副作用。一直到2013年,骨髓開始有纖維化 MF 的現像,從製造過多血球,逐漸失去製造血球的功能。血色素自14gm%以上,逐漸減少為11gm%左右。於二零一四年三月二十四日心臟冠狀動脈繞道手術及大動脈瘤切除、膽囊切除、cardiac ablation等手術之後,都是在10gm%左右。

 

hydroxyurea之劑量減少,尚能維持正常活動。只是早在2008年退休之後開始有嚴重的皮膚刺癢(paresthesia, pins-and-needlels),需要抑制神經痛的gabapentin尚能勉強改善症狀。另外,脾臟因為要代替骨髓製造血球,或是因為不正常細胞在此增生,而逐漸變大。5/3/2016停用Hydroxyurea之後,腹部觸檢就能查知脾臟更快速增大。於是四、五週後再開始再少量的Hydroxyurea。可是體況很快惡化,疲倦、無力、無食慾。終於6/30住院兩天。我的腎臟本來就有機能不全,只剩三分之一的功能(CreatinineCr2.0)。住院時,因為脫水,Cr由2.0增高為4.7,注射水分後復原,倖免於洗腎。 Hydroxyurea自此停止使用。

 

幸而因為血液科醫師申請到保險給付以及藥廠的輔助,於7/7/2016我開始服用Jakafi。每天15mg一次,到7/16劑量增加為每天兩次 (共30mg/day9/3劑量再增加為每天40mg (因為此藥血中濃度維持不久,因此每天的劑量需要分兩次服用:20mg,一天兩次)。可是發現血小板從原來的二十幾萬減少為三萬左右。查詢網路資料,又得血液科老同學連瑤東建議,而發現腎衰竭病患此藥本來就是要使用正常的一半劑量,因而趕緊改為每天20mg

 

開始服用Jakafi之後,我感覺到的身體反應如下:

 

1.             使我最苦惱的刺癢 (PV病患的40-50%會發生),只服用兩顆15mg Jakafi 就消失!

2.             體力、精神三、四天內逐漸復原。

3.            食慾恢復,體重增加。

4.             脾臟變小。六月三十日 MRI時有20cm; 11/22用超音波時有17-17.5cm

5.             頭皮出現數個疹子,數日內消失,又會出現新的。似乎是服用Jakafi 時一直會出現!





6.             肌肉容易痠痛,數日內不會改善。肌肉內的酵素GOT在血中只是極輕度的不正常(正常最高值為40,我常常到45-50; 另一種肌肉內的酵素 CPK-MM則在最高值的邊緣。)

7.             每夜盜汗。(以前幾乎不會。)

8.        大腸排氣多,就是屁多。(得常服用 Imodium;又常上廁所!)

 

初時的資訊調查,使我以為 Jakafi 沒問題地使我可以回復健康,再活幾年。但是連遙東同學繼續查詢的結果發現:Mayo Clinic2011就報告他們 51名病人的治療結果,92%的病人在九個月(中間值)內就得停藥,因為藥物無效,或是副作用(看以下#9)太嚴重。[Ref.: Serious Adverse Events During Ruxolitinib Treatment Discontinuation in Patients With Myelofibrosis.  Ayalew Tefferi, MD and  Animesh Pardanani, MBBS, PhD http://blog.xuite.net/ccshsu2003/ccshsu/481137069 ]

 

這個令人悲觀的結果是否這些疾病的正確預後,還是得再觀察。因為經過我和在台灣林口長庚醫院血液科施麗雲教授(我在台灣時的主治醫師;也是這方面有名的專家)通訊的結果,她正以 JAKAFi 治療十餘名病人,已經兩、三年,只有兩名因副作用需要調整劑量。尚未有人需要停藥。

     #9. 自從開始Jakafi治療後,發現其主要副作用就是血小板逐漸減少! 使用 每天40mg劑量,四個月後血小板數減到三萬四千 (34k) (正常數目為 150k-400k;降到10k以下就極為危險)。發現腎衰竭病患劑量得減半。以後四週血小板數增加為62k, 兩週後更增加為90kJAKAFi劑量減為一天20mg之後,輕度刺癢又會在洗澡後出現。)可是劑量減半後,Jakafi的副作用持續發作:七週後,血小板數又降到38k! 於是Jakafi劑量只好再減少到最後10mg/day。不過這麼低劑量,是否對 MF有任何抑制作用發生了疑問;因為脾臟觸診似乎有增大的現象。 因此藥量又增加為12.5mg/day;同時因為要抑制皮膚刺癢,一週內服用了兩次類固醇,每次兩顆 Prednisone 10mg。結果不預期地發現血小板由96k劇升為 124k!! 次一週,Prednisone使血小板更增加為 188k!! 更下一週,不用類固醇,血小板數跌到 95k。 (類固醇可以在正常人增加血小板及WBC,但相信不會有如此的劇烈反應;是否 MF者反應異常?!這一點,施教授在近日的一個國際會議場合,請教過兩位世界級專家,Drs. SrdanVerstovsek and Ruben Mesa。他們似乎都沒有用過類固醇於此類病人,因而不知道如此低劑量的Prednisone會使血小板數目遽升。)

 

我目前正用我自己做為試驗台,除了 Jakafi藥量增加為 15mg/day,同時一週內服用兩次類固醇 Prednisone 10mg tablet。結果似乎可以將血小板數維持在 100k左右。如果增加為20mg/day(以此劑量皮膚刺癢可以更為減少),則每週的Predonisone (每顆10mg) 劑量似乎應該增加為三顆,就能使血小板數目維持在十萬左右。目前還在繼續每週抽血觀察,並希望能夠確定這歌小果能夠持久。

 

不過,使用類固醇雖然可以使血小板數增加,同時也使 WBC增加,到八萬、六萬、五萬的程度 (正常數為四千到九千,有感染時可能會增加到一、兩萬以上)。 如此高的 WBC並不安全;有可能因為白血球凝聚 (leukostais),而引起中風,或其他小血管阻塞。 ( 複習我過去檢驗結果,其實八、九個月前 WBC就曾經高達五萬以上。MF可能就是會使WBC有過度反應的現象。至於leukostasis引起中風的機會似乎也不很大。比起血小板增加的好處,是利多於弊。Drs. Verstovsek及Mesa則認為只要血流中Blast cells不要出現太多,就不必要擔心成為白血病。)

 

因此我目前正試驗繼續服用 20mg/day Jakafi,而一週內只服用三次 10mg Prednisone,看是否能維持血小板在相當安全的 100k左右,又能將 WBC降為五、六萬或以下。同時做脾臟超音波,和以前的結果比較,看MF是否有好轉的現象。(據我推想,唯一能追蹤 Jakafi是否對 MF病情有抑制作用的檢查,就是看脾臟大小的增減。 不過施教授的病人很多脾臟大小已經不再變。我已經在四月五日做過腹部超音波,結果是和二月二十三日者沒有差異!

 

綜合以上幾點:

<!   1.     PV, MF特效藥 Jakafi,可以抑制病情惡化、改善病人的症狀,但是不能治本。因此不服此藥,一星期內症狀復發。

<!   2.    此藥的主要副作用是血小板數目降低。減少藥的劑量,是目前唯一防止血小板降低的方法。但似乎也無法停止血小板繼續降低的趨勢。Jakafi劑量過低,則對抑制MF病情無效。

<!   3.    腎臟機能不全者,藥的劑量需要減少。

<!   4.    從我本人這次的經驗學習到:除了降低藥的劑量使血小板數目增加之外, 每週使用低劑量的類固醇(Predinisone 10mg 兩次或三次),可以使血小板數遽增。如果自己找到適當的Jakafi每天劑量,及每週Prednisone劑量的平衡點 (就是用有效的Jakafi 劑量,同時用最低的類固醇劑量,達到能控制病情,又能維持相當安全的血小板、WBC數目),可能長期地使用 Jakafi,抑制病情,到更好的藥物出現為止;而不至於如以前報告所稱:“九成病患得在九個月後就因副作用停藥”的不良藥物使用結果。[本人目前可能以 Jakafi 20mg/day, 並用每週Prednisone 三次,每次10mg,說不定可能長久使用這個特效藥。] 

        5.    MF病患的WBC數目,似乎對類固醇的反應特別強烈。每週30mgPrednisone就可能使 WBC增加到六、七、八萬的程度,有可能引起Leukostasis, blood vessel occlusion,中風等危險副作用。不過危險度似乎不甚高。

<!   6.    以超音波或MRI定時測量脾臟大小,可能不是追蹤Jakafi MF藥效的方法。

         7.  昨天(4/19)的血液檢查結果發現,很不幸地,類固醇甚至於用了40mg (一週內兩次20mg劑量)也並不能再度使血小板數目上升!!!昨天的血小板數目,雖然使用的 Jakafi劑量是15mg/day,又有相當高劑量的類固醇,Plt count反降到 38k!!!為何三月初,就是一個半月前剛試用類固醇時, 30-50mg Prednisone就可使血小板劇升為十萬以上,現在卻連一點影響都沒有,是令人很訝異、極失望!!!  以後的血小板低下的處理,只能又靠 Jakafi 劑量的減低;甚或停用此藥。  我的血液科醫師現在將加入一種新藥的臨床試驗。我有可能就在兩週內開始使用新藥。

8.    8.  最近發現過去血小板數目降低是因為血小板形狀變大,更因為互相黏著而被比較舊機器(Sysmex XS1000)的flow cytometer將多個血小板數為一個,自然血小板數目會降低。其實血小板實際數目並沒有減少。用比較新的機器 Sysmex XN3000就可得到我正確的血小板數目,似乎從來都沒有低過十萬!!!  這個發現對我的影響很大!!  還要繼續用新機器追蹤我血小板數目兩三次!!!

       9, 自從發現我的血中血小板數目,是因為使用舊機器 Sysmex XS1000,因而得到的數目低到令人擔心的程度,五、六萬以下 ; 使用新機器 Sysmex XN3000 可以證明血小板數其實不低。 最近三週(每週驗一次),使用 Jakafi 劑量都是每天 20mg (使用此劑量後,脾臟似乎有明顯縮小,就是說有臨床治療效果),而血液使用新機器檢驗,血小板數都在十萬、十一萬左右,是相當安全的數目。 可以下結論,說 Jakafi 有降低血小板的副作用,但是並不會使血小板數目降低到五、六萬以下的程度。  其他,白血球數目 WBC 都還是在四萬、五萬左右;血色素 Hgb 在 11gm%上下。  看來我可以繼續使用此藥。此藥並不會治癒此病,但可以抑制症狀、並且在我的情況,可能使脾臟縮小。 以後血液檢查不必每週一次了。

      10. 六月下旬心臟科醫師 Dr. Liao根據他所讀兩位神經科醫師所寫的兩本書("Grain Brain", "Art and science of low carbohydrate living"),勸我不要再服用降血脂肪的藥了,包括 Lipitor, Fenofibrate。因為血脂肪對腦神經有益,對心臟血管的害處以前是過度的喧染了:而 且東方人可能對這些藥物比較敏感。因為對廖醫師的能力很推崇,所以六月二十一日就停用這些藥物。結果在三週內,我的血液 creatinine (Cr)由2.1逐步降低,2.0, 1.9, 到 1.6! 而且四星期來一直在 1.6。這個腎機能的改善,是有相當地重要性。  我因此回顧過去的腎機能。 在我 2014年十月底開始使用 Fenofibrate之前,Cr 很少是1.5 以上。而使用此藥後六個月內 Cr 逐漸增加到 2.0-2.4,很少在 2.0 以下。 我已經使用 Lipitor 十年以上,應該和 Cr 變化無關; 因此我認為 Fenofibrate 會可逆性地損傷腎機能。    在這同時(我還沒有停用Fenofibrate 時),我的血小板數目從相當穩定的十萬左右降低為七萬,再降到四萬。我猜測,有可能因為腎機能不好,血中 Jakafi 濃度逐漸增加,到使血小板數目開始降低的程度。 因此我希望腎機能改善的結果,有可能血小板數目也會隨著血中囤積的藥物濃度改善,而會逐漸增加。同時也將Jakafi 劑量減半 (from 20mg/day to 10mg/day)。   結果 Cr 逐漸在三週內,雖然 Jakafi dose 再稍微增加到 15mg/day,血小板還是增加到 113k, 到一個月後的144k。  這經驗應該是在強調腎機能衰竭的程度也會影響血中 Jakafi 排泄,因此也需要注意調整藥物的劑量

      
 

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** 因為我覺得我的生命目前正如風前燭火,可能隨時中風滅絕,所以還沒有自身試驗後,可靠的結果,就將迄今的觀察記錄下來,希望能供其他病人、醫師做參考。以後每有進展,或每兩三個月,將以 『增修版 #1, #2, #3』.補註。

**得聲明的是,以上是我個人的經驗,其他病患可能有不同程度的藥物反應,希望讀者可以給我通知。

**其他在本部落格內相關的文章如下:

<!   1.   漫談真性多血http://blog.xuite.net/ccshsu2003/ccshsu/163452002

<!   2.  真性多血症--後續的變化: Follow-up on my Polycythemia verahttp://blog.xuite.net/ccshsu2003/ccshsu/434908475 (English translation follows this Chinese version)

<!   3.  Paresthesia-dysesthesia caused by chocolate in polycythemia vera.   2009-03 http://blog.xuite.net/ccshsu2003/ccshsu/163451997

<!   4.  新發現---雞肉可以減輕真性多血症(Polycythemia vera)的皮膚刺癢(paresthesia)症狀 [中、日、英文] http://blog.xuite.net/ccshsu2003/ccshsu/321767020

 

 

 

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